라포테라퓨틱스(RAPP)가 20일 열린 양극성 조증 프로그램 업데이트 콜에서 RAP-219의 양극성 조증 2상 개념증명 시험이 1차·2차 평가변수를 모두 통계적으로 유의하게 충족했다고 밝혔다. 3주차 영맨조증평가척도(YMRS)의 위약 보정 변화량은 3.1점이었고, 회사는 2027년 하반기 3상 시험 착수를 예상했다.

부분 발작 이어 조증서도 개념증명, 경영진은 확신 어조

경영진은 이번 결과를 RAP-219가 부분 발작에 이어 두 번째 적응증에서 개념증명을 달성한 사건으로 규정했다. 하나의 약물로 신경학과 정신의학의 수십억 달러 규모 시장 두 곳을 공략할 수 있다는 점을 전면에 내세워, 단일 자산의 확장성을 투자 포인트로 부각하려는 의도가 읽힌다.

수치 면에서 RAP-219 투여군의 YMRS 절대 감소폭은 15.4점이었고, 2차 평가변수인 임상의 평가 중증도(CGI) 점수는 위약 보정 0.4점 개선됐다. 최고의학책임자는 시간이 갈수록 위약 보정 효과가 커졌고 두 그래프 선이 교차하지 않았다고 강조했다. 탐색적 분석에서 YMRS 11개 문항이 모두 수치상 RAP-219에 유리했고, 과민성·사고 내용·파괴적·공격적 행동·성적 관심 4개 문항은 명목상 유의성을 보였다는 점도 효과의 일관성을 보여주는 근거로 제시됐다.

안전성은 중증 또는 중대한 이상반응이 없었고, 중단율은 위약군 0.8%, RAP-219군 3.2%였다. 5% 이상 보고된 이상반응 중 위약의 2배 이상은 메스꺼움뿐이었고, 비정형 항정신병제에서 흔한 졸림, 어지러움, 정좌불능증 등은 거의 없었다. 다만 구조요법 로라제팜 사용 때마다 이상반응으로 기록해 정신과적 이상반응이 부풀려졌을 가능성을 스스로 언급한 대목은 선제적 해명 성격이 강하다. 기존 치료제 환자의 약 40%가 진정, 체중 증가, 대사 변화로 치료를 중단한다는 점을 들어 차별화된 내약성을 시장 논리의 중심에 놓았다.

1.25mg 고용량·4주 설계로 3상 승부, 2027년 말 3상 5건 목표

회사의 3상 전략은 2상의 약점을 보완하는 방향으로 짜였다. 2상에서 검증한 0.75mg보다 높은 1.25mg을 시험할 계획인데, 이 용량은 부분 발작 2상에서 내약성이 양호했고 현재 부분 발작 3상에서도 쓰이고 있다. 1.25mg은 더 높은 노출과 수용체 점유율을 더 빨리 달성해 7일차 점유율이 0.75mg의 17일차와 비슷하다는 설명이다. 다만 고용량의 효과 크기는 추정치라며 수치를 제시하지 않았다.

시험 기간을 3주에서 4주로 늘리고 동유럽 등 미국 외 지역으로 확대하는 방안도 검토 중이다. 2상에서 약 12였던 위약 반응을 10 이하로 낮추겠다는 목표는 효과 크기 확대의 핵심 변수가 위약 반응 관리에 있다는 인식을 드러낸 것으로 해석된다. 유지요법 시험은 등록에 필수가 아니라고 보지만, 3상에 장기 공개 연장 시험을 포함할 계획이다.

일정상 올해 4분기에 부분 발작 장기 안전성 추가 데이터가 나온다. 2027년 1분기에는 조증 프로그램의 FDA 2상 종료 후 미팅이 예정돼 있고, 상반기에는 원발성 전신 강직간대 발작 시험이 시작된다. 3분기에는 지속형 주사제 제형의 1상 약동학 데이터가, 하반기에는 조증 3상 착수와 RAP-641 1상 결과가 예상된다. 회사는 2027년 말까지 부분 발작 2건, 양극성 조증 2건, 원발성 전신 강직간대 발작 1건 등 총 5건의 3상을 진행한다는 목표를 제시했고, 부분 발작과 원발성 전신 강직간대 발작을 합쳐 약 260만 명의 환자 기회가 있다고 밝혔다.

p값 0.045 논란과 효과 크기, 질의응답의 결정적 순간

질의응답의 초점은 효과 크기와 규제 인정 가능성이었다. 골드만삭스 애널리스트가 위약 보정 3점 개선을 과거 성공 사례와 비교해 달라고 요청하자, 경영진은 과거 프로그램의 위약 보정 차이도 2점대에서 4~5점대까지 다양했다며 이번 결과가 임상적으로 의미 있다고 답했다. 외부 전문가도 시험 간 단순 비교는 데이터로 뒷받침되지 않는다고 거들었다. 시장이 효과 크기를 낮게 볼 가능성을 의식한 방어로 풀이된다.

스티펠 애널리스트가 p값 0.045 수준에서 FDA가 주요 임상으로 인정할지 묻자, 대표는 이번 데이터가 확증적 근거라고 답하면서도 신경정신과 업계 원칙인 3개를 해 2개를 얻는다는 전략으로 2건의 3상을 병행하겠다고 설명했다. 통계적 여유가 크지 않다는 점을 사실상 인정하고 3상 2건 병행으로 리스크를 분산하겠다는 뜻이어서, 3상 성공 확률이 향후 주가의 관건이다.

탈락과 위약 반응 문제도 짚였다. 무작위 배정 253명 중 3주 치료 완료 인원은 위약군 112명(127명 중), RAP-219군 95명(126명 중)이었다. 최고의학책임자는 RAP-219군 동의 철회율이 10%대 중반으로 과거 조증 시험과 비슷하고, 위약군 환자의 마지막 평가 점수가 더 나빴던 점을 근거로 호전된 환자가 입원 치료를 원치 않아 이탈했을 가능성을 제시했다. 로라제팜 사용률이 양쪽 군에서 50%를 약간 웃돌아 과거 시험의 60~80%보다 낮았다는 설명도 덧붙였다. 반면 50% 이상 반응률은 통계적 유의성에 근접했으나 0.05를 넘지 못했고 고용량 효과 크기는 수치를 밝히지 않아, 이 부분이 투자자 불확실성으로 남는다.

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